Deriva dal tardo latino sanctus che significa "santo/venerando" legato al verbo sancire ossia "rendere sacro". La diffusione del cognome a partire dal Medioevo cristiano si deve ovviamente al culto dei vari santi presenti nel Martirologio Romano.
Il cognome De Santis è panitaliano con maggiore diffusione al centro-sud con un'importante concentrazione nel Lazio, soprattutto in provincia di Roma, ed in Puglia.